ويكيبيديا

تلف الحمض النووي

هذه النسخة المستقرة، فحصت في 3 يوليو 2022. ثمة 4 تعديلات معلقة بانتظار المراجعة.

تلف الحمض النووي (بالإنجليزية: DNA damage)‏ يختلف بشكل واضح عن مفهوم الطفرة، رغم أن كلاهما نوع من أنواع الخطأ في الحمض النووي. إن تلف الحمض النووي عبارة عن وجود خلل وتغيير في التركيب الكيميائي.

للحمض النووي كانكسار جزء من الحمض أو فقد أحد القواعد النتيتروجينية أو تغيرالتركيب الكيميائي للقاعدة نفسها، بينما الطفرة عبارة عن تغيير في ترتيب أزواج القواعد القياسية. إن تلف الحمض النووي يسبب تغيير في تركيب المادة الوراثية ويمنع حدوث آلية التضاعف من أن تٌؤدَىَ بشكل صحيح.[1]

كُلّ من تلف الحمض النووي والطفرة له نتائج بيولوجية مختلفة. في حين أن معظم التلف أو الضرر الحادث في الحمض النووي يمكن إخضاعهُ للإصلاح، ولكن أيضا ليس بنسبة مئة بالمئة. بينما الأجزاء التي لا يمكن إصلاحها تتراكم في الخلايا الغير قابلة للتضاعف ك الخلايا الموجودة بالدماغ أو الموجودة في عضلات الثديات البالغة والتي تؤدي إلى حدوث الشيخوخة.[2][3][4]

في الخلاية المتضاعفة كالخلايا المبطنة للقولون، تحدث أضرار نتيجة لتكرار الأجزاء التالفة من قبل على الشريط القياسي للحمض النووي أو أثناء إصلاح بعض الأضرار الأخرى. هذه الأخطاء يمكنها ان تؤدي إلى حدوث طفرات أو تغيير في التخلق المتعاقب.[4] كل من هذين النوعين من التغييرات يمكنها التكرار والانتقال إلى اجيال الخلايا اللاحقة. هذه التغييرات يمكنها تغيير وظيفة الجين أو التنظيم الخاص بتعبير الجين ومن المحتمل أن تساهم في حدوث السرطان.

طوال دورة الخلية يوجد نقاط مراقبة مختلفة للتأكد من أن الخلية في حالة جيدة وتتقدم إلى الانقسام الميتوزى. إن نقاط المراقبة الرئيسية الثلاث هما G1/s, G2/mوعند نقطة تجميع المغزل التي تنظم التقدم في طور الصعود في الانقسام الخلوي. في نقاط المراقبة G1 and G2 (طورا النمو الأول والثاني) يحدث فحص لأجزاء الحمض النووي المتضررة [5]، اما اثناء المرحلة S فإن الخلية تكون أكثر عرضة لتلف الحمض النووي من أي جزء اخر خلال دورة الخلية.

إن تلف الحمض النووي يمكن أن يحدث بصورة طبيعية وأيضا يمكن أن ينتج عن عوامل ومؤثرات بيئية ز تعد الاستجابة لضرر الحمض النووي إشارة حس معقدة لأنه من خلالها يتم معرفة متى يحدث تلف بالحمض النووي (الدنا) وتبدأ الخلية في الاستجابة لهذا الضرر.[6]

الانواع

عدل

إن تلف الحمض النووي الذي يحدث بشكل طبيعي يمكن أن ينتج عن عمليتي الأيض والتحلل المائي. فعملية الأيض تنتج مركبات تقوم بتدمير الحمض النووي مثل مجموعات الأكسيجين والنيتروجين والكاربونيل النشطة ومنتجات بيروكسيد الدهون، وعوامل الألكلة، وغيرها، أما عملية التحلل المائي فهي تقوم بشق وتكسير الروابط الكيمائية بالحمض النووي.[7] تنشأ أضرار الحمض النووي المؤكسدة والتي تحدث بشكل طبيعي على الاقل 10000مرة يوميا لكل خلية خلال اليوم لدى البشر و50000 مرة أو أكثر يوميا لكل خلية في حالة الفئران.[8]

إن تدمرالحمض النووي المؤكسد يمكنه أن ينتج أكثر من 20 نوع من القواعد المتغيرة [9][10] بالإضافة إلى شرائط احادية منكسرة.[11]

يمكن ان يتضرر الحمض النووي ويتلف نتيجة لعوامل بيئة أيضا مثل الأشعة الفوق بنفسجية والإشعاع النووي والمواد الكيميائية السامة. ويمكن ان تتوقف عملية التضاعف الخاصة بالحمض النووي بسبب تلفة كمان ان تكسير الشرائط القياسية الخاصة به نوع من أنواع الضرر.[11]

معدل تكرار التلف

عدل

وتوضح القائمة التي بالاسفل بعض من معدلات تكرار تلف الحمض النووي الذي يحدث بصورة طبيعية بسبب العمليات الخلوية الداخلية خلال اليوم.

الأضرار التاكسدية

عدل
  • البشر (لكل خلية في اليوم الواحد)
  • 10,000
  • 11,500
  • 2,800

الفئران (لكل خلية ف اليوم)

عدل
  • 74,000
  • 86,000
  • 100,000

معدل حالات الثبات والإستقرار في الحمض

عدل

معدل حالات ثبات تلف الحمض النووي يعبرعن التوازن بين حدوث الضرر وإصلاح هذا الضرر. وتم التعرف على أكثر من 100 نوع من حالات تلف الحمض النووي نتيجة لعملية التاكسد، كما يمثل 8-oxodG حوالى 5% من الحالات الثابتة لتلف الحمض النووي بالتأكسد.[12] وتشير التقديرات إلى انه كان هناك حوالي 24000 حالة من الحمض النووي المؤكسد المتراكم لكل خلية في الجرذان الصغيرة و 66000 لكل خلية في الفئران الكبيرة. هذا يعكس زيادة تراكم وتلف الحمض النووي مع التقدم في السن، وهذا بدوره يزوضح دور تلف وضرر الحمض النووي وعلاقتة بالشيخوخة.

قام بعض العلماء[13] بقياس متوسك كمية مختارة من الحالة الثابتة لتلف الحمض النووي في خلايا الثدييات. وكان أكثر سبع أضرار منتشرة تم التعرف عليها هي الموضحة بالجدول التالي.

جدول1.كميات الحالة الثابتة من أضرار الحمض النووي الذاتية المنشأ
الافات الداخلية عددها بالنسبة لكل خلية
المواقع الاساسية 30,000
الجوانين 3,000
هيدروكسى جوانين 2,400
اُوكسوإيثيل جوانين 1,500
فورمالدهيد 960
اكرولين دى اوكسى جوانين 120
مالوندالدهيد دى اوكسى جوانين 60

إصلاح التلف في الحمض النووي

عدل

في حالة وجود تلف بالحمض النووي فإن الخلية إما تقوم بإصلاحة أو يتم تحفيزها إلى الموت المبرمج لان التلف غالبا يكون في أقصى مراحلهُ ولا يمكن إصلاحه.

أنواع إصلاح أضرار الحمض النووي

عدل

يوضح هذا الجدول السبعة أنواع الرئيسية لإصلاح عيوب الحمض النووي والطرق السلمية المتعبة في الإصلاح والآفات التي يتم اصلاحها.

الطرق الرئيسية المتبعة لإصلاح عيوب الحمض النووي
طريقة الإصلاح الضرر (التلف) الدقة مراجع
إصلاح الاستئصال القاعدى ويتم فيها إصلاح الأضرار الناتجة من الأكسدة ونزع الامين والكسور في شرائط القواعد الأُحادية دقيقة [14][15]
ترميم استئصال النوكليوتيد اضرار ذاتية المنشأ مؤكسدة مثل السيكلوبورين، وثنائيات الثيمرات الناتجة عن أشعة الشمس (ثنائي سيكلوبوتين وبيريميدين (6-4) فوتريودرات ضوئية) [16][17][18]
اصلاح التهجين المتجانس ينكسر زوج الشرائط في منتصف مرحلة -S phase or mid-G2 phase في دورة حياة الخلية دقيقة [19]
الاطراف الغير متجانسة ينكسر زوج الشرائط الخاص بالحمض ذا كانت الخلية في طور ال إلى حد ما غير دقيقة [19]
إنضمام نهاية الأطراف ينكسر الشريط المزدوج في حالة S phase ف دورة الخلية دائما غير دقيقة [19]
ترميم الدنا غير المتطابق عدم التطابق في الاستبدال وعدم التطابق بين الحذف والإدراج أثناء تكرار الحمض النووي دقيقة [20]
الإنعكاس المباشر يتم عكس 6-O-methylguanine إلى جوانين من قبل MGMT ، يتم التخلص من بعض قواعد الميثيل الأخرى بواسطة AlkB دقيقة [21]
انتقال مسببات الضرر عملية تحمل ضرر الحمض النووي التي تسمح لآلات النسخ المتماثل للحامض النووي لتكرار عيوب الحمض النووي الماضية ربما يكون غير دقيق [22]

خطورة الحصول

تلف الحمض النووي وعلاقتة بالشيخوخة والسرطان

عدل

إن زيادة وجود تلف في الحمض النووي الذي يحدث طبيعيا وبصورة متكررة نتيجة لقصور وراثية وخلل في جينات إصلاح عيوب الحمض يؤدى إلى الشيخوخة المبكرة ويزيد نسبة الإصابة بالسرطان. ولذلك فإن إمكانية تحفيز الخلية على الموت المبرمج في حالة تراكم عيوب الحمض النووي والتخلص منها هو امر مفيد جدا لتجنب الإصابة بالسرطان.[23]

لماذا يشكل تلف الحمض النووي (الدنا) مشكلة كبيرة في الحياة

عدل

توضح المؤشرات أن تلف الحمض النووي وعيوبة من أكبر مشكلات الحياة لأن عملية اصلاحة صعبة ويحدث تضاعف للاجزاء التالفة ويتم نسخها، كما اتضح أن اكتشاف عميلة الإصلاح هذه موجودة في معظم الكائنات الحية، فعلى سبيل المثال البكتريا فهناك شبكة منظمة تهدف إلى إصلاح عيوب الحمض النووي (تُدعى استجابة SOS في بكتريا ايشريشيا كولاى) ووُجِدت في أنواع عدية من بكتريا الكولاى، حيث ان ال E. coli RecA عبارة عن إنزيم في مسار استجابة الٍ SOS لأنه عضو محدد من مجموعة واسعة الانتشار لبروتينات هامة في تحديد تغير الحمض النووي وإعادة الجينات المتشابه حيث يعمل على الحفاظ على سلامة الجينوم بإصلاح الحمض النووي المنكسر[24]

بالإضافة إلى ان هناك مؤشر آخر على أن الأضرار الناجمة عن الحمض النووي هي مشكلة رئيسية للحياة هي أن الخلايا تقوم باستثمارات كبيرة في عمليات إصلاح الحمض النووي. وأضحت بعض الدراسات أن إصلاح واحد فقط لكسر شريط مزدوج يمكن أن يتطلب أكثر من 10,000 جزيء ATP .

عواقب تلف الحمض النووي

عدل

بعض من الخلايا الجسدية لا يحدث لها آلية التضاعف والبعض نادرا ما يقوم بالتضاعف أو لا تتضاعف نهائيا هذه الخلايا تكون مثل خلايا الدماغ «النيرون» وبعض خلايا العضلات فعند حدوث تلف أو عيب في الحمض النووي لهذه الخلايا فإنه يتراكم ورغم أن هذا التراكم لا ينتج عنه سرطان إلا انه يؤدي إلى الشيخوخة. بالإضافة إلى ان أي ضرر أو انكسار في شريط الحمض النووي في هذا النوع من الخلايا الغير متضاعفة ينتج عنه ال RNA وهو عبارة عن شريط مفرد من الدنا مسؤل عن خلق البروتين مما يؤدي إلى أضرار في عملية التخليق هذه والتي بدورها ينتج عنها عيوب بالإنزيمات تؤدي إلى أضرار بالعمليات الحيوية داخل الجسم ولك ان تتخيل كل هذا !.[25]

كما أوضح بعض العلماء إلى انه مع تقدم العمر تتراكم أشرطة الحمض النووي المنفردة في الخلية (كخلايا الدماغ). وهذا التراكم ينتج عنه منع ترجمة الجين وبالتالي يعوق تكوين البروتين، فكما ذكر بعض العلماء أنه كلما تقدم العمر كلما قلت عملية ترجمة الجينات فعدد الجينات الخاصة بصفة ما في عمر العشرين أكثر من عمر السبعين والحال نفسة في الفئران (تم تحديد أربعين نوع من البروتينات والكشف غنعم في كل من الفئران الصغيرة في السن والكبيرة وجد انها تقل بزيادة العمر).[26]

انظر أيضًا

عدل

المراجع

عدل
  1. ^ Köhler, Kerstin; Ferreira, Pedro; Pfander, Boris; Boos, Dominik (2016). The Initiation of DNA Replication in Eukaryotes (بالإنجليزية). Springer, Cham. pp. 443–460. DOI:10.1007/978-3-319-24696-3_22. ISBN:9783319246949. Archived from the original on 2019-04-26.
  2. ^ Bernstein H, Payne CM, Bernstein C, Garewal H, Dvorak K (2008). Cancer and aging as consequences of un-repaired DNA damage. In: New Research on DNA Damages (Editors: Honoka Kimura and Aoi Suzuki) Nova Science Publishers, Inc., New York, Chapter 1, pp. 1–47. open access, but read only https://www.novapublishers.com/catalog/product_info.php?products_id=43247 (ردمك 978-1604565812) نسخة محفوظة 2018-06-12 على موقع واي باك مشين.
  3. ^ {{استشهاد بدورية محكمة | vauthors = F.<ref>Bernstein H, Payne CM, Bernstein C, Garewal H, Dvorak K (2008). Cancer and aging as consequences of un-repaired DNA damage. In: New Research on DNA Damages (Editors: Honoka Kimura and Aoi Suzuki) Nova Science Publishers, Inc., New York, Chapter 1, pp. 1–47. open access, but read only https://www.novapublishers.com/catalog/product_info.php?products_id=43247 نسخة محفوظة 25 أكتوبر 2014 على موقع واي باك مشين. (ردمك 978-1604565812)
  4. ^ ا ب O'Hagan HM، Mohammad HP، Baylin SB (2008). "Double strand breaks can initiate gene silencing and SIRT1-dependent onset of DNA methylation in an exogenous promoter CpG island". PLoS Genet. ج. 4 ع. 8: e1000155. DOI:10.1371/journal.pgen.1000155. PMC:2491723. PMID:18704159.{{استشهاد بدورية محكمة}}: صيانة الاستشهاد: دوي مجاني غير معلم (link)
  5. ^ "Khan Academy". Khan Academy (بالإنجليزية). Archived from the original on 2019-03-01. Retrieved 2017-12-15.
  6. ^ Ciccia، Alberto؛ Elledge، Stephen J (22 أكتوبر 2010). "The DNA Damage Response: Making It Safe to Play with Knives". Molecular Cell. ج. 40 ع. 2: 179–204. DOI:10.1016/j.molcel.2010.09.019. ISSN:1097-2765. PMC:2988877. PMID:20965415. مؤرشف من الأصل في 2013-02-07.
  7. ^ De Bont R، van Larebeke N (2004). "Endogenous DNA damage in humans: a review of quantitative data". Mutagenesis. ج. 19 ع. 3: 169–185. DOI:10.1093/mutage/geh025. PMID:15123782.
  8. ^ Yu Y، Cui Y، Niedernhofer LJ، Wang Y (2016). "Occurrence, Biological Consequences, and Human Health Relevance of Oxidative Stress-Induced DNA Damage". Chem. Res. Toxicol. ج. 29 ع. 12: 2008–2039. DOI:10.1021/acs.chemrestox.6b00265. PMC:5614522. PMID:27989142.
  9. ^ Dizdaroglu M، Coskun E، Jaruga P (مايو 2015). "Measurement of oxidatively induced DNA damage and its repair, by mass spectrometric techniques". Free Radic. Res. ج. 49 ع. 5: 525–48. DOI:10.3109/10715762.2015.1014814. PMID:25812590.
  10. ^ Lan L، Nakajima S، Oohata Y، Takao M، Okano S، Masutani M، Wilson SH، Yasui A (سبتمبر 2004). "In situ analysis of repair processes for oxidative DNA damage in mammalian cells". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. ج. 101 ع. 38: 13738–43. DOI:10.1073/pnas.0406048101. PMC:518826. PMID:15365186.
  11. ^ ا ب Morgan، David (2006). Cell Cycle: Principles of Control. London: New Science Press.
  12. ^ Hamilton ML، Guo Z، Fuller CD، Van Remmen H، Ward WF، Austad SN، Troyer DA، Thompson I، Richardson A (2001). "A reliable assessment of 8-oxo-2-deoxyguanosine levels in nuclear and mitochondrial DNA using the sodium iodide method to isolate DNA". Nucleic Acids Res. ج. 29 ع. 10: 2117–26. DOI:10.1093/nar/29.10.2117. PMC:55450. PMID:11353081.
  13. ^ Swenberg JA، Lu K، Moeller BC، Gao L، Upton PB، Nakamura J، Starr TB (2011). "Endogenous versus exogenous DNA adducts: their role in carcinogenesis, epidemiology, and risk assessment". Toxicol Sci. ج. 120 ع. Suppl 1: S130–45. DOI:10.1093/toxsci/kfq371. PMC:3043087. PMID:21163908.
  14. ^ Krokan HE، Bjørås M (أبريل 2013). "Base excision repair". Cold Spring Harb Perspect Biol. ج. 5 ع. 4: a012583. DOI:10.1101/cshperspect.a012583. PMC:3683898. PMID:23545420.
  15. ^ del Rivero J، Kohn EC (أبريل 2017). "PARP Inhibitors: The Cornerstone of DNA Repair-Targeted Therapies". Oncology (Williston Park, N.Y.). ج. 31 ع. 4: 265–73. PMID:28412778.
  16. ^ Schärer OD (أكتوبر 2013). "Nucleotide excision repair in eukaryotes". Cold Spring Harb Perspect Biol. ج. 5 ع. 10: a012609. DOI:10.1101/cshperspect.a012609. PMC:3783044. PMID:24086042.
  17. ^ de Boer J، Hoeijmakers JH (مارس 2000). "Nucleotide excision repair and human syndromes". Carcinogenesis. ج. 21 ع. 3: 453–60. DOI:10.1093/carcin/21.3.453. PMID:10688865.
  18. ^ Satoh MS، Jones CJ، Wood RD، Lindahl T (يوليو 1993). "DNA excision-repair defect of xeroderma pigmentosum prevents removal of a class of oxygen free radical-induced base lesions". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. ج. 90 ع. 13: 6335–9. DOI:10.1073/pnas.90.13.6335. PMC:46923. PMID:8327515.
  19. ^ ا ب ج Ceccaldi R، Rondinelli B، D'Andrea AD (يناير 2016). "Repair Pathway Choices and Consequences at the Double-Strand Break". Trends Cell Biol. ج. 26 ع. 1: 52–64. DOI:10.1016/j.tcb.2015.07.009. PMC:4862604. PMID:26437586.
  20. ^ Kunkel TA، Erie DA (2005). "DNA mismatch repair". Annu. Rev. Biochem. ج. 74: 681–710. DOI:10.1146/annurev.biochem.74.082803.133243. PMID:15952900.
  21. ^ Yi C، He C (يناير 2013). "DNA repair by reversal of DNA damage". Cold Spring Harb Perspect Biol. ج. 5 ع. 1: a012575. DOI:10.1101/cshperspect.a012575. PMC:3579392. PMID:23284047.
  22. ^ Lehmann AR (2004). "Replication of damaged DNA by translesion synthesis in human cells". FEBS Letters. ج. 579 ع. 4: 873–876. DOI:10.1016/j.febslet.2004.11.029.
  23. ^ Nowsheen S، Yang ES (أكتوبر 2012). "The intersection between DNA damage response and cell death pathways". Exp. Oncol. ج. 34 ع. 3: 243–54. PMC:3754840. PMID:23070009.
  24. ^ Bell JC، Plank JL، Dombrowski CC، Kowalczykowski SC (2012). "Direct imaging of RecA nucleation and growth on single molecules of SSB-coated ssDNA". Nature. ج. 491 ع. 7423: 274–278. DOI:10.1038/nature11598. PMC:4112059. PMID:23103864.
  25. ^ Kathe SD، Shen GP، Wallace SS (2004). "Single-stranded breaks in DNA but not oxidative DNA base damages block transcriptional elongation by RNA polymerase II in HeLa cell nuclear extracts". J Biol Chem. ج. 279 ع. 18: 18511–18520. DOI:10.1074/jbc.M313598200. PMID:14978042.{{استشهاد بدورية محكمة}}: صيانة الاستشهاد: دوي مجاني غير معلم (link)
  26. ^ Piec I، Listrat A، Alliot J، Chambon C، Taylor RG، Bechet D (2005). "Differential proteome analysis of aging in rat skeletal muscle". FASEB J. ج. 19 ع. 9: 1143–5. DOI:10.1096/fj.04-3084fje. PMID:15831715.{{استشهاد بدورية محكمة}}: صيانة الاستشهاد: دوي مجاني غير معلم (link)
مجلوبة من «https://ar.wiki.x.io/w/index.php?title=تلف_الحمض_النووي&oldid=58574629»