مثبطات بي إي تي
مثبطات بي إي تي هي فئة من الأدوية التي تربط بشكل عكوس برومودومينات البرومودومين وبروتينات العناصر الطرفية الإضافية (بي إي تي): بي آر دي 2، وَبي آر دي 3، وَبي آر دي 4، وَبي آر دي تي، وتمنع تآثرات البروتين-بروتين الذي يحدث بين بروتينات بي إي تي والهستونات المؤستلة وعوامل النسخ.[1][2]
الاكتشاف والتطوير
عدلاكتُشفت مثبطات بي إي تي ثينوديازبين على يد العلماء في شركة يوشيتومي للصناعات الدوائية (ميتسوبيشي تانابي فارما) في أوائل تسعينيات القرن العشرين، ولاحظوا قدرتها المضادة للالتهاب والمضادة للسرطان.[3][4] ومع ذلك، بقيت هذه الجزيئات غير معروفة إلى حد كبير حتى عام 2010 عندما نُشر استخدام جاي كيو 1 (JQ1) في علاج سرطانة الخط المتوسط إن يو تي، واستخدام آي- بي إي تي 762 في علاج إنتان الدم (تعفن الدم).[5][6] منذ هذا الوقت، وُصفت العديد من الجزيئات القادرة على استهداف برومودومينات بي إي تي.[7]
وُصفت مثبطات بي إي تي القادرة على التمييز بين البرومودومين الأول والبرومودومين الثاني لبروتينات بي إي تي (بي إي تي 1 وَبي إي تي 2). ومع ذلك، لم يُوصف أي مثبط لبي إي تي بإمكانه التمييز بشكل موثوق بين أفراد عائلة بي إي تي (بي آر دي 2، وَبي آر دي 3، وَبي آر دي 4، وَبي آر دي تي).[8] فقط في سياق البحث، تحقق استهداف أفراد بروتينات بي إي تي عن طريق تحويرها لتكون أكثر حساسية لمشتقٍّ من جاي كيو 1 / آي-بي إي تي 762.[9]
آلية العمل
عدلبدأ الاهتمام باستخدام مثبطات بي إي تي في علاج السرطان عندما لُوحظ أن الانتقالات الكروموسومية (الإزفاءات الصبغية) التي تتضمن مورّثتَي بي تي إي «بي آر دي 3» وَ«بي آر دي 4» أدت إلى الإصابة بسرطانة الخط المتوسط إن يو تي النادرة. كشفت الأبحاث اللاحقة عن اعتماد بعض أشكال اللوكيميا النخاعية الحادة والورم النخاعي المتعدد ولوكيميا الأرومة اللمفاوية الحادة على بروتين بي إي تي «بي آر دي 4»، وحساسية هذه السرطانات لمثبطات بي إي تي.[10][11][12] في كثير من الحالات، تحجب مثبطات بي إي تي التعبير عن عامل النسخ المعزز للنمو مايك (Myc). إن بي آر دي 2 وبي آر دي 3 زائدان من الناحية الوظيفية وقد يكونان أكثر أهمية كهدفين علاجيين مما هو مقدر في الدراسات التي تستنفذ كل بروتين بي إي تي على حدة. أظهرت الدراسات الحديثة أيضًا أن مثبطات بي إي تي قد تكون مفيدة في التغلب على مقاومة العلاجات الأخرى المستهدفة عند استخدامها في علاجات مركبة. تشمل الأمثلة استخدام مثبطات بي إي تي مع مثبطات غاما سيكريتاز في لوكيميا الأرومة اللمفاوية الحادة للخلايا التائية واستخدام مثبط راف (RAF) (فيمورافينيب) للأورام الميلانينية المقاومة لمثبطات راف التي تحمل طفرة BRAFV600E.[13][14]
المراجع
عدل- ^ Garnier JM، Sharp PP، Burns CJ (فبراير 2014). "BET bromodomain inhibitors: a patent review". Expert Opinion on Therapeutic Patents. ج. 24 ع. 2: 185–99. DOI:10.1517/13543776.2014.859244. PMID:24261714.
- ^ Shi J، Vakoc CR (يونيو 2014). "The mechanisms behind the therapeutic activity of BET bromodomain inhibition". Molecular Cell. ج. 54 ع. 5: 728–36. DOI:10.1016/j.molcel.2014.05.016. PMC:4236231. PMID:24905006.
- ^ JP 2008156311
- ^ JP H0228181
- ^ Filippakopoulos P، Qi J، Picaud S، Shen Y، Smith WB، Fedorov O، Morse EM، Keates T، Hickman TT، Felletar I، Philpott M، Munro S، McKeown MR، Wang Y، Christie AL، West N، Cameron MJ، Schwartz B، Heightman TD، La Thangue N، French CA، Wiest O، Kung AL، Knapp S، Bradner JE (ديسمبر 2010). "Selective inhibition of BET bromodomains". Nature. ج. 468 ع. 7327: 1067–73. Bibcode:2010Natur.468.1067F. DOI:10.1038/nature09504. PMC:3010259. PMID:20871596.
- ^ Nicodeme E، Jeffrey KL، Schaefer U، Beinke S، Dewell S، Chung CW، Chandwani R، Marazzi I، Wilson P، Coste H، White J، Kirilovsky J، Rice CM، Lora JM، Prinjha RK، Lee K، Tarakhovsky A (ديسمبر 2010). "Suppression of inflammation by a synthetic histone mimic". Nature. ج. 468 ع. 7327: 1119–23. Bibcode:2010Natur.468.1119N. DOI:10.1038/nature09589. PMC:5415086. PMID:21068722.
- ^ Picaud S، Da Costa D، Thanasopoulou A، Filippakopoulos P، Fish PV، Philpott M، Fedorov O، Brennan P، Bunnage ME، Owen DR، Bradner JE، Taniere P، O'Sullivan B، Müller S، Schwaller J، Stankovic T، Knapp S (يونيو 2013). "PFI-1, a highly selective protein interaction inhibitor, targeting BET Bromodomains". Cancer Research. ج. 73 ع. 11: 3336–46. DOI:10.1158/0008-5472.CAN-12-3292. PMC:3673830. PMID:23576556.
- ^ Filippakopoulos P، Knapp S (مايو 2014). "Targeting bromodomains: epigenetic readers of lysine acetylation". Nature Reviews. Drug Discovery. ج. 13 ع. 5: 337–56. DOI:10.1038/nrd4286. PMID:24751816.
- ^ Baud MG، Lin-Shiao E، Cardote T، Tallant C، Pschibul A، Chan KH، Zengerle M، Garcia JR، Kwan TT، Ferguson FM، Ciulli A (أكتوبر 2014). "Chemical biology. A bump-and-hole approach to engineer controlled selectivity of BET bromodomain chemical probes". Science. ج. 346 ع. 6209: 638–41. DOI:10.1126/science.1249830. PMC:4458378. PMID:25323695.
- ^ "Jay Bradner: Open-source cancer research | Talk Video". TED.com. مؤرشف من الأصل في 2019-08-14. اطلع عليه بتاريخ 2015-04-12.
- ^ Mertz JA، Conery AR، Bryant BM، Sandy P، Balasubramanian S، Mele DA، Bergeron L، Sims RJ (أكتوبر 2011). "Targeting MYC dependence in cancer by inhibiting BET bromodomains". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. ج. 108 ع. 40: 16669–74. Bibcode:2011PNAS..10816669M. DOI:10.1073/pnas.1108190108. PMC:3189078. PMID:21949397.
- ^ Alderton GK (سبتمبر 2011). "Targeting MYC? You BET". Nature Reviews. Drug Discovery. ج. 10 ع. 10: 732–3. DOI:10.1038/nrd3569. PMID:21959283.
- ^ Korkut A، Wang W، Demir E، Aksoy BA، Jing X، Molinelli EJ، Babur Ö، Bemis DL، Onur Sumer S، Solit DB، Pratilas CA، Sander C (أغسطس 2015). "Perturbation biology nominates upstream-downstream drug combinations in RAF inhibitor resistant melanoma cells". eLife. ج. 4. DOI:10.7554/elife.04640. PMC:4539601. PMID:26284497.
{{استشهاد بدورية محكمة}}: صيانة الاستشهاد: دوي مجاني غير معلم (link) - ^ Knoechel B، Roderick JE، Williamson KE، Zhu J، Lohr JG، Cotton MJ، Gillespie SM، Fernandez D، Ku M، Wang H، Piccioni F، Silver SJ، Jain M، Pearson D، Kluk MJ، Ott CJ، Shultz LD، Brehm MA، Greiner DL، Gutierrez A، Stegmaier K، Kung AL، Root DE، Bradner JE، Aster JC، Kelliher MA، Bernstein BE (أبريل 2014). "An epigenetic mechanism of resistance to targeted therapy in T cell acute lymphoblastic leukemia". Nature Genetics. ج. 46 ع. 4: 364–70. DOI:10.1038/ng.2913. PMC:4086945. PMID:24584072.
